Dự thảo lần 3 thông tư về ban hành danh mục các dược chất, dạng bào chế khi đăng ký thuốc

DỰ THẢO LẦN 3

THÔNG TƯ

BAN HÀNH DANH MỤC CÁC DƯỢC CHẤT, DẠNG BÀO CHẾ PHẢI BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC KHI ĐĂNG KÝ THUỐC VÀ HƯỚNG DẪN BÁO CÁO NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC TRONG ĐĂNG KÝ THUỐC

Căn cứ Luật dược số 105/2016/QH  ngày 06/4/2016;

Căn cứ Nghị định số 63/2012/NĐ-CP ngày 31 tháng 8 năm 2012 của Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế;

Theo đề nghị của Cục trưởng Cục Quản lý dược,

Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành Thông tư Hướng dẫn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc.

Chương I

NHỮNG QUY ĐỊNH CHUNG

Điều 1. Phạm vi điều chỉnh

1. Thông tư này quy định:

a) Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc;

b) Dạng bào chế yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc;

c) Các trường hợp miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc và điều kiện kèm theo.

d) Các yêu cầu đối với báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học trong đăng ký thuốc.

2. Quy định tại khoản 1 của điều này chỉ áp dụng đối với các thuốc hóa dược có tác dụng toàn thân sau khi hấp thu vào tuần hoàn chung.

3. Văc xin, sinh phẩm, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền không thuộc phạm vi điều chỉnh của Thông tư này.

Điều 2. Giải thích từ ngữ

Trong Thông tư này, các từ ngữ dưới đây được hiểu như sau:

1. Tương đương bào chế (Pharmaceutical equivalence): để chỉ các thuốc có chứa cùng loại dược chất với cùng hàm lượng tính theo mol trong cùng dạng bào chế, có cùng đường dùng và có tiêu chuẩn chất lượng tương đương nhau.

2. Thế phẩm bào chế (Pharmaceutical alternatives): để chỉ những thuốc có chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dạng hoá học (các muối, các este, các ether, các đồng phân, hỗn hợp các đồng phân, các phức chất hoặc dẫn chất của cùng một chất...) hay khác nhau về hàm lượng hoặc dạng bào chế.

3. Tương đương điều trị (Therapeutic equivalence): để chỉ các thuốc tương đương bào chế hay các thế phẩm bào chế khi sử dụng trên bệnh nhân ở cùng một mức liều theo cùng một đường dùng với các điều kiện riêng quy định trên nhãn (nếu có) sẽ đạt được cùng hiệu quả điều trị (xét cả về hiệu lực và tính an toàn của thuốc).

4. Thuốc đối chứng (Comparator product): là thuốc mà một thuốc generic dự định sẽ thay thế nó trong điều trị. Thông thường, thuốc đối chứng là thuốc biệt dược gốc với các số liệu về chất lượng, an toàn và hiệu quả đã được thiết lập. Một thuốc bào chế ở dạng giải phóng biến đổi lần đầu tiên được cấp phép lưu hành sau thuốc bào chế ở dạng giải phóng ngay của nó trên cơ sở có đầy đủ các dữ liệu về chất lượng, an toàn, hiệu quả trên lâm sàng được coi là thuốc biệt dược gốc bào chế ở dạng giải phóng biến đổi và được công nhận là thuốc đối chứng của một thuốc generic bào chế ở dạng giải phóng biến đổi .

5. Thuốc generic (Generic product): Trong phạm vi thông tư này, thuốc generic là một thuốc tương đương về bào chế với thuốc đối chứng hoặc là một thế phẩm bào chế của  thuốc đối chứng, có thể có hoặc không có tương đương điều trị với thuốc đối chứng.

6. Thuốc generic có khả năng thay thế (Interchangeable generic product): là một thuốc generic có tương đương điều trị với thuốc đối chứng. Các thuốc generic có báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học và/ hoặc báo cáo thử tương đương độ hòa tan được thẩm định và phê duyệt theo các quy định của thông tư này được công nhận là thuốc generic có khả năng thay thế.

7. Nghiên cứu tương đương sinh học (Bioequivalence study) hay nghiên cứu tương đương in vivo là nghiên cứu so sánh sinh khả dụng được thiết kế nhằm thiết lập tương đương điều trị giữa một thuốc generic và một thuốc đối chứng, gồm 02 pha chính là pha lâm sàng và pha phân tích,.

8. Phép thử tương đương độ hoà tan (Equivalence dissolưution test): Còn gọi là nghiên cứu tương đương in vitro, là nghiên cứu nhằm so sánh biểu đồ hoà tan giữa hai thuốc.

9. Tương quan in vitro/ in vivo (In vitro in vivo correlation): Là mô hình toán học mô tả mối tương quan giữa đặc tính in vitro (đặc tính hòa tan hoặc đặc tính giải phóng dược chất) với đáp ứng in vivo (nồng độ thuốc hoặc tổng lượng thuốc hấp thu đạt được trong dịch sinh học) tương ứng của một dạng bào chế.

10. Cơ sở nghiên cứu: là tổ chức tham gia vào một phần hoặc toàn bộ quá trình nghiên cứu tương đương sinh học hoặc thử tương đương độ hòa tan.

11. Dạng bào chế giải phóng ngay (Immediate release dosage form): là dạng bào chế sử dụng những tá dược và kỹ thuật bào chế kinh điển, không có chủ ý thay đổi tốc độ phóng thích dược chất ra khỏi dạng bào chế- gồm các dạng bào chế quy ước (Conventional dosage form) như các viên nén, viên nang, hỗn dịch, dung dịch dùng đường uống, các dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương dùng đường tiêm và các dạng bào chế không quy ước (Unconventional dosage form) hay còn gọi là dạng bào chế đặc biệt (Specific dosage form) như các hệ phân tán rắn viên ngậm, viên nhai, viên phân tán trong miệng, viên đặt dưới lưỡi...

12. Dạng bào chế giải phóng biến đổi (Modified release dosage form): là dạng bào chế sử dụng một số tá dược và/ hoặc kỹ thuật bào chế khác với dạng bào chế giải phóng ngay nhằm tạo ra tốc độ và/ hoặc vị trí phóng thích dược chất khác với dạng bào chế giải phóng ngay khi được sử dụng theo cùng một đường dùng. Các dạng bào chế giải phóng biến đổi hay gặp bao gồm: dạng bào chế bao tan trong ruột (delayed release), dạng bào chế giải phóng kéo dài (prolonged release), dạng bào chế giải phóng nhiều pha (multiphasic release), thuốc tiêm bắp/ tiêm dưới da tạo túi dự trũ thuốc (intramuscular/ subcutaneous depot), hệ trị liệu qua da (transdermal drug delivery system)...

13. Thuốc phối hợp cố định liều (Fixed-dose combination finished pharmaceutical products): là thuốc trong công thức có sự phối hợp theo một tỷ  lệ cố định các liều  của từ hai dược chất trở lên. Các thuốc đơn thành phần được đóng gói phối hợp trong cùng một đơn vị đóng gói để sử dụng cùng một lúc với nhau không thuộc loại này.

14. Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutics classification system): là hệ thống phân loại dược chất căn cứ theo tính tan của dược chất trong nước và tính thấm của dược chất qua biểu mô đường tiêu hóa.

15. Miễn nghiên cứu tương đương sinh học (Biowaver): Quy trình phê duyệt một thuốc generic có khả năng thay thế dựa trên các số liệu nghiên cứu tương đương in vitro.

16. Nghiên cứu khi dùng thuốc ở tình trạng đói: Nghiên cứu được thực hiện khi dùng thuốc trong tình trạng nhịn ăn và không dùng đố uống có cồn và xanthin trong ít nhất 8 giờ.

17. Nghiên cứu khi dùng thuốc ở tình trạng no: Nghiên cứu được thực hiện khi dùng thuốc ngay sau khi ăn hoặc theo đúng hướng dẫn về thời điểm dùng thuốc so với bữa ăn được nêu trong tóm tắt đặc tính thuốc.

18. Nghiên cứu thiết kế đơn liều: Nghiên cứu khi dùng thuốc một liều duy nhất.

19.  Nghiên cứu thiết kế đa liều: Nghiên cứu khi dùng thuốc nhiều liều để đạt được nồng độ thuốc ổn định trong máu.

20. Chủ sở hữu thuốc: Là tổ chức, cá nhân có quyền sở hữu hợp pháp đối với công thức bào chế và/ hoặc quy trình sản xuất của một thuốc mà nếu muốn đăng ký thuốc, cơ sở đăng ký phải được sự ủy quyền của tổ chức, cá nhân này.

21. Nhà sản xuất: là cơ sở tham gia vào một hoặc nhiều công đoạn của quy trình sản xuất, bao gồm cả đóng gói và dán nhãn thuốc thành phẩm.

22. Nhà sản xuất theo hợp đồng: là nhà sản xuất một thuốc theo hợp đồng với một tổ chức, cá nhân đã có giấy phép sản xuất thuốc này.

23. Các nước tham chiếu: Là các nước có cơ quan quản lý dược phẩm với năng lực quản lý mạnh, trình độ quản lý cao, quy chế quản lý nghiêm ngặt, theo đó các kết quả đánh giá về chất lượng, an toàn và hiệu quả của thuốc tại các nước này có thể được sử dụng để tham chiếu trong quá trình thẩm định và cấp phép lưu hành thuốc tại Việt Nam. Trong phạm vi thông tư này, các nước tham chiếu bao gồm: Anh, Pháp, Đức, Bỉ, Đan Mạch, Thụy Điển, Thụy Sỹ, Na Uy, Mỹ, Nhật, Canada, Úc.

Điều 3. Các thuốc generic không cần báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ thử tương đương độ hòa tan để chứng minh là thuốc generic có khả năng thay thế

1. Các thuốc tiêm thuộc một trong các trường hợp sau được công nhận là sẵn có khả năng thay thế thuốc đối chứng:

a) Thuốc dùng đường tiêm tĩnh mạch là dung dịch trong nước có chứa cùng các dược chất ở cùng nồng độ tính theo mol như thuốc đối chứng, cùng không chứa các tá dược có tương tác với dược chất (ví dụ tạo phức với dược chất) hoặc có ảnh hưởng đến sự phân bố của dược chất như thuốc đối chứng. Khi công thức bào chế phải sử dụng các tá dược có tương tác với dược chất hoặc có ảnh hưởng đến sự phân bố của dược chất, loại và lượng các tá dược này phải tương tự nhau giữa thuốc generic và thuốc đối chứng.

b) Thuốc dùng đường tiêm khác đường tiêm tĩnh mạch, ở dạng dung dịch trong nước khi tiêm hoặc dung dịch trong dầu khi tiêm, có chứa cùng các dược chất ở cùng các nồng độ tính theo mol và chứa cùng các tá dược với nồng độ tương tự khi so với thuốc đối chứng. Đối với thuốc tiêm là dung dịch trong nước, các tá dược trông công thức có thể khác nhau về loại nhưng phải có cùng chức năng với nồng độ tương tự như các tá dược có trong thuốc đối chứng và sự khác nhau về tá dược này phải được chứng minh là không làm ảnh hưởng đến độ nhớt của dung dịch.

2. Các thuốc không dùng đường tiêm đáp ứng các điều kiện sau được công nhận là sẵn có khả năng thay thế thuốc đối chứng:

a) Là dung dịch khi sử dụng (bao gồm cả các thuốc ở dạng rắn nhưng được pha thành dung dịch trước khi dùng);

b) Có tương đương bào chế với thuốc đối chứng, cùng không chứa các tá dược có thể gây ảnh hưởng đến sự vận chuyển, sự hấp thu hoặc tính ổn định trong cơ thể của dược chất như thuốc đối chứng.

c) Khi công thức bào chế phải sử dụng các tá dược có thể gây ảnh hưởng đến sự vận chuyển, sự hấp thu hoặc tính ổn định trong cơ thể của dược chất, loại và lượng các tá dược này phải tương tự nhau giữa thuốc generic và thuốc đối chứng.

3. Các thuốc ở dạng khí khi sử dụng có tương đương bào chế với thuốc đối chứng được công nhận là sẵn có khả năng thay thế thuốc đối chứng.

Điều 4. Các nguyên tắc chung trong báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc

1. Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học phù hợp nhất để thiết lập khả năng thay thế lẫn nhau của các thuốc generic có tác dụng toàn thân là báo cáo nghiên cứu có thiết kế đơn liều thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh, đánh giá tương đương sinh học dựa trên sự so sánh các thông số dược động học của dược chất có trong thuốc (còn gọi là chất mẹ) được hấp thu vào tuần hoàn chung.

2. Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học thực hiện trên người tình nguyện là bệnh nhân thay cho người tình nguyện khỏe mạnh khi thuốc chứa dược chất có tác dụng rất mạnh hoặc rất độc ngay cả khi sử dụng ở liều thấp hơn liều cao nhất trên người tình nguyện khỏe mạnh, gây ảnh hưởng dược lý nghiêm trọng trên người tình nguyện khỏe mạnh.

3. Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học với thiết kế nghiên cứu đa liều thay thế cho thiết kế nghiên cứu đơn liều đối với một trong các trường hợp sau:

a) Khi không thể tiến hành nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh như đã nêu tại khoản 1 Điều này, nghiên cứu phải thực hiện trên bệnh nhân là đối tượng không phù hợp để thực hiện các nghiên cứu đơn liều (vì lý do tuân thủ điều trị).

b) Khi độ nhạy của các kỹ thuật phân tích trong dịch sinh học hiện tại không cho phép đo được chính xác nồng độ thuốc trong dịch sinh học sau khi dùng một liều đơn trong khi lại có thể đo được nồng độ thuốc trong dịch sinh học ở trạng thái ổn định sau khi dùng đa liều.

4. Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học dựa trên sự so sánh các thông số dược động học của chất chuyển hoá đối với một trong các trường hợp sau:

a) Dược chất có trong thuốc (chất mẹ) là chất không có hoạt tính trước khi được chuyển hoá thành chất có hoạt tính trong cơ thể với điều kiện khi nồng độ chất mẹ trong dịch sinh học thấp và bị thải trừ rất nhanh gây khó khăn trong việc chứng minh tương đương sinh học dựa vào các thông số dược động học của chất mẹ. Trong trường hợp này chấp nhận đánh giá tương đương sinh học dựa trên các thông số đo được từ chất chuyển hoá có hoạt tính chính.

b) Khi độ nhạy của các kỹ thuật phân tích trong dịch sinh học hiện tại không cho phép đo được chính xác nồng độ của chất mẹ trong dịch sinh học ngay cả khi nếu lựa chọn thực hiện nghiên cứu trên một liều cao hơn một liều đơn, nhưng lại có thể đo được chính xác nồng độ chất chuyển hoá. Tuy nhiên, trong trường hợp này, công ty đăng ký/ nhà sản xuất cần cung cấp các số liệu sẵn có nhằm chứng minh rằng dược động học của chất mẹ có thể được phản ánh chính xác qua các thông số đo được từ chất chuyển hoá trong dịch sinh học và sự  hình  thành chất chuyển hoá không bị bão hoà ở các liều điều trị.

5. Chỉ chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học sử dụng số liệu nồng độ thuốc thải trừ qua nước tiểu thay thế cho nồng độ thuốc trong máu để xác định mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn chung khi không có khả năng đo được chính xác nồng độ thuốc hấp thu theo thời gian, với điều kiện đã có các số liệu nghiên cứu chứng minh sự thải trừ của thuốc qua nước tiểu phản ánh được mức độ hấp thu thuốc vào tuần hoàn chung và trong trường hợp có thể xác định được, cần bổ sung thêm kết quả so sánh nồng độ thuốc tối đa trong máu (Cmax).

6. Chỉ chấp nhận sử dụng các báo cáo nghiên cứu tương đương khác thay thế báo cáo cáo nghiên cứu tương đương sinh học để thiết lập tương đương điều trị giữa thuốc generic và thuốc đối chứng khi các kỹ thuật phân tích hiện tại không đủ độ nhạy và độ chính xác để xác định được chính xác nồng độ thuốc và/ hoặc chất chuyển hóa trong dịch sinh học (máu, huyết thanh, huyết tương hoặc nước tiểu). Trong các trường hợp này, công ty đăng ký/ nhà sản xuất phải cung cấp đầy đủ các bằng chứng khoa học thuyết phục nhằm chứng minh việc sử dụng các kết quả nghiên cứu khác thay thế kết quả nghiên cứu tương đương sinh học để chứng minh khả năng thay thế lẫn nhau của thuốc đăng ký là phù hợp.

7. Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc có chứa dược chất ở dạng hỗn hợp các đồng phân quang học:

a) Nếu đã biết chỉ một đồng phân có tác dụng dược lý, đồng phân còn lại không có tác dụng dược lý, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc dựa trên sự so sánh các thông số dược động học của đồng phân có tác dụng dược lý, sử dụng phương pháp phân tích có chọn lọc đồng phân.

b) Nếu chưa xác định được hoặc đã biết giữa các đồng phân có sự khác nhau về dược động học và/ hoặc dược lực học và/ hoặc tỷ lệ mức độ hấp thu giữa các đồng phân bị thay đổi khi có sự thay đổi về tốc độ hấp thu, báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc dựa trên sự so sánh các thông số dược động học đối với cả hai đồng phân, sử dụng phương pháp phân tích có chọn lọc đồng phân.

c) Nếu đã biết không có sự khác nhau về dược động học và dược lực học giữa các đồng phân, chấp nhận báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của thuốc trên dược chất không cần phân biệt từng đồng phân.

8. Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc phối hợp cố định liều phải thiết lập được tương đương sinh học của tất cả các thành phần dược chất có trong thuốc.

9. Nghiên cứu tương đương sinh học đã báo cáo cần được thiết kế và thực hiện tham chiếu theo các hướng dẫn kỹ thuật có liên quan được chính thức công nhận quy định tại Phụ lục 1 của Thông tư, tuân thủ các nguyên tắc về thực hành tốt lâm sàng (GCP), trong đó pha phân tích của nghiên cứu phải được thực hiện tuân thủ các nguyên tắc thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) áp dụng cho phân tích dịch sinh học. Việc thanh tra báo cáo nghiên cứu tại các cơ sở nghiên cứu sẽ được thực hiện khi có các bằng chứng về việc nghiên cứu chưa tuân thủ đầy đủ các nguyên tắc GCP và GLP trên.

Điều 5. Yêu cầu về tính đại diện cho thuốc đăng ký của thuốc thử dùng trong nghiên cứu

· Thuốc thử dùng trong nghiên cứu phải đáp ứng các điều kiện sau để đảm bảo mang tính đại diện cho thuốc đăng ký:

a) Được sản xuất tuân thủ các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất (GMP) theo quy định hiện hành.

b) Được sản xuất bởi cùng một địa điểm sản xuất, theo cùng một công thức bào chế và quy trình sản xuất với thuốc đăng ký.

c) Cỡ lô sản xuất của thuốc thử tối thiểu phải bằng cỡ lô sản xuất ở quy mô thử nghiệm (cỡ lô pilot) quy định tại Phụ lục 2 của Thông tư.

Cơ sở đăng ký phải phối hợp với nhà sản xuất cam kết về sự tương tự giữa thuốc thử dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan và thuốc đăng ký theo Biểu mẫu A quy định tại Phụ lục 4 của Thông tư.

2. Nếu từ thời điểm tiến hành nghiên cứu đến thời điểm nộp hồ sơ đăng ký thuốc, thuốc đăng ký có các thay đổi liên quan đến địa điểm sản xuất, công thức bào chế, quy trình sản xuất (bao gồm cả trang thiết bị dùng trong sản xuất), cỡ lô sản xuất so với thời điểm nghiên cứu được thực hiện dẫn đến thuốc thử dùng trong nghiên cứu không đáp ứng đầy đủ các điều kiện nêu tại các điểm b, c khoản 1 Điều này, cơ sở đăng ký thuốc phải phối hợp với nhà sản xuất thuốc liệt kê đầy đủ, chi tiết sự khác nhau giữa thuốc đăng ký và thuốc thử theo quy định tại Biểu mẫu A. Bản cam kết về sự tương tự giữa thuốc thử dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan và thuốc đăng ký quy định tại Phụ lục 4 của Thông tư và cung cấp kèm theo các tài liệu nhằm chứng minh các sự khác nhau này không làm ảnh hưởng đến tính đại diện cho thuốc đăng ký của thuốc thử dùng trong nghiên cứu.

3. Sự khác nhau về địa điểm sản xuất, công thức bào chế, quy trình sản xuất và/ hoặc cỡ lô sản xuất giữa thuốc thử dùng trong nghiên cứu và thuốc đăng ký được coi là không làm ảnh hưởng đến tính đại diện cho thuốc đăng ký của thuốc thử nếu các tài liệu cung cấp kèm theo liên quan đến mỗi sự khác nhau này đáp ứng các điều kiện và hồ sơ cần nộp theo quy định đối với các thay đổi tương ứng theo Hướng dẫn ASEAN về thay đổi, bổ sung đối với thuốc hóa dược đã được cấp số đăng ký lưu hành- Phần A, Phụ lục II, Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 của Bộ Y tế Quy định việc đăng ký thuốc và các quy định này không bao gồm việc phải nộp một báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học mới của thuốc sau khi có thay đổi.

Điều 6. Yêu cầu về tài liệu liên quan đến cơ sở nghiên cứu.

1. Đối với các nghiên cứu tương đương sinh học, yêu cầu cung cấp kèm theo báo cáo nghiên cứu một trong các tài liệu sau:

a) Giấy phép hoặc giấy chứng nhận cơ sở nghiên cứu đủ điều kiện tiến hành các nghiên cứu tương đương sinh học do Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược nước sở tại cấp. Trường hợp không cung cấp được giấy phép hoặc giấy chứng nhận này, có thể cung cấp thông tin về việc cơ sở nghiên cứu có tên trong danh sách các cơ sở nghiên cứu được Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược có thẩm quyền nước sở tại công nhận, đã được công bố trên website của Bộ Y tế hoặc cơ quan quản lý dược nước sở tại kèm theo thông tin về địa chỉ truy cập website này.

b) Các giấy chứng nhận GCP và GLP do cơ quan có thẩm quyền cấp cho các cơ sở nghiên cứu.

c) Trường hợp trong nghiên cứu, các pha lâm sàng và pha phân tích được thực hiện tại 02 cơ sở riêng biệt, mỗi cơ sở nghiên cứu cần có một trong hai loại tài liệu quy định tại điểm a hoặc điểm b trên.

d) Báo cáo tóm tắt kết quả thanh tra hoặc giấy chứng nhận kết quả thanh tra nghiên cứu tại các cơ sở thực hiện nghiên cứu do cơ quan quản lý dược nước sở tại hoặc cơ quan quản lý dược của một trong các nước tham chiếu cấp.

Các tài liệu nêu tại các điểm a, b, c của khoản này phải có hiệu lực trong thời gian nghiên cứu được thực hiện.

2. Đối với các phép thử tương đương độ hòa tan trong các báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học hoặc trong các hồ sơ đề nghị miễn báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học, yêu cầu cung cấp kèm theo báo cáo nghiên cứu giấy chứng nhận thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) hoặc giấy chứng nhận thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) của cơ sở thử nghiệm có hiệu lực trong thời gian phép thử được thực hiện.

3. Miễn áp dụng quy định tại khoản 1 của điều này đối với một trong các trường hợp sau:

a) Nghiên cứu tương đương sinh học được thực hiện tại cơ sở nghiên cứu có tên trong danh sách các cơ sở nghiên cứu được công nhận của ASEAN (được đăng tải trên trang thông tin điện tử ASEAN);

b) Nghiên cứu tương đương sinh học là của một thuốc đã được cấp phép và đang được lưu hành tại một trong các nước tham chiếu (có CPP do cơ quan quản lý dược của một trong các nước tham chiếu cấp xác nhận thuốc đã được cấp phép và đang được lưu hành tại thị trường nước tham chiếu này).

Điều 7. Dạng bào chế và danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc.

1. Dạng bào chế phải báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc gồm:

a) Dạng bào chế giải phóng biến đổi: Yêu cầu đối với tất cả các thuốc ở dạng bào chế giải phóng biến đổi.

b) Dạng bào chế giải phóng ngay: Chỉ yêu cầu đối với các thuốc có chứa dược chất thuộc Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc quy định tại Phụ lục 3 của Thông tư.

2. Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc gồm các dược chất được lựa chọn theo các nguyên tắc, tiêu chí sau:

a) Nguyên tắc: Chỉ lựa chọn các dược chất có nguy cơ cao không đạt tương đương sinh học dựa trên các đặc tính sinh dược học đã biết của dược chất, có nhu cầu sử dụng cao trong điều trị các bệnh phổ biến hoặc các bệnh được đưa vào các chương trình quốc gia về y tế.

b) Tiêu chí: Ưu tiên lựa chọn các dược chất đáp ứng một trong các tiêu chí sau:

- Có khoảng điều trị hẹp.

- Có sinh khả dụng thấp và/ hoặc khác nhau nhiều giữa các cá thể.

- Thuộc một trong các nhóm tác dụng dược lý được ưu tiên gồm nhóm các thuốc tim mạch – huyết áp, nhóm các thuốc hạ đường huyết, nhóm các thuốc kháng sinh, nhóm các thuốc chống rối loạn tâm thần/ điều trị động kinh, nhóm các thuốc kháng virus.

- Có trong danh mục các thuốc được sử dụng trong các chương trình Quốc gia gồm: Dự án phòng chống HIV-AIDS; Dự án bảo vệ sức khỏe tâm thần cộng đồng; Dự án phòng chống bệnh lao; Dự án phòng chống bệnh sốt rét.

Điều 8. Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan khi phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc do có thay đổi nhà sản xuất

· Quy định này áp dụng cho các thuốc đã được cấp số đăng ký theo quy trình đăng ký thuốc mới hoặc thuốc generic có khả năng thay thế, sau đó phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc do có thay đổi nhà sản xuất tham gia sản xuất ra dạng bào chế (đối với thuốc không vô khuẩn) hoặc nhà sản xuất tham gia sản xuất ra dạng bào chế và/ hoặc đóng gói sơ cấp (đối với thuốc vô khuẩn) theo một trong các trường hợp sau:

· thay đổi từ nhà sản xuất của chủ sở hữu thuốc sang một nhà sản xuất theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc;

· thay đổi từ nhà sản xuất theo hợp đồng này sang nhà sản xuất theo hợp đồng khác của chủ sở hữu thuốc,

với điều kiện nhà sản xuất mới phải có EU GMP hoặc PIC/S GMP hoặc GMP do Bộ Y tế Việt Nam cấp.

Trong các trường hợp trên, hồ sơ phải bao gồm thư của chủ sở hữu thuốc chỉ định nhà sản xuất mới là nhà sản xuất thuốc theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc và thư chấp nhận tham gia sản xuất thuốc theo hợp đồng của nhà sản xuất theo hợp đồng được chỉ định. Nếu có thay đổi từ nhà sản xuất theo hợp đồng này sang nhà sản xuất theo hợp đồng khác, chủ sở hữu thuốc phải giải trình về lý do cần có sự thay đổi này.

2. Các điều kiện khác kèm theo là thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc do có thay đổi nhà sản xuất phải không có bất cứ thay đổi nào so với thuốc đã được cấp số đăng ký liên quan đến:

a) Công thức bào chế thuốc;

b) Nguồn nguyên liệu và nhà cung cấp các nguyên liệu dùng trong sản xuất thuốc;

c) Tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích các nguyên liệu dùng trong sản xuất thuốc;

d) Quy trình sản xuất thuốc và các quy trình thao tác chuẩn;

đ) Loại trang thiết bị dùng trong sản xuất thuốc;

e) Điều kiện môi trường trong quá trình sản xuất thuốc;

f) Tiêu chuẩn chất lượng và quy trình phân tích thuốc thành phẩm

3. Báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học/ tương đương độ hòa tan của thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc do có thay đổi nhà sản xuất theo các điều kiện quy định tại các khoản 1 và 2 điều này được thực hiện như sau:

· Đối với thuốc ở dạng bào chế giải phóng ngay: Yêu cầu báo cáo thử tương đương độ hòa tan giữa thuốc đã được cấp số đăng ký và thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc.

· Đối với thuốc ở dạng bào chế giải phóng biến đổi đã thiết lập được tương quan in vitro- in vivo của thuốc: Áp dụng như đối với thuốc bào chế ở dạng giải phóng ngay quy định tại điểm a khoản này.

c) Đối với thuốc ở dạng bào chế giải phóng biến đổi chưa thiết lập được tương quan in vitro- in vivo của thuốc: Yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học giữa thuốc đã được cấp số đăng ký và thuốc phải nộp lại hồ sơ đăng ký thuốc.

· Phép thử tương đương độ hòa tan quy định tại các điểm a, b khoản 3 điều này phải được thiết kế và thực hiện theo hướng dẫn tại Phụ lục I. Phép thử độ hoà tan và sự tương đồng của các biểu đồ hoà tan- Hướng dẫn thực hiện nghiên cứu tương đương sinh học ASEAN.

· Báo cáo thử tương đương độ hòa tan phải bao gồm: Đề cương thử; Báo cáo thẩm định các quy trình phân tích dùng trong thử nghiệm và Báo cáo kết quả thử nghiệm. Báo cáo kết quả thử nghiệm phải bao gồm các bảng số liệu, các biểu đồ, phân tích thống kê và biện luận kết quả.

Điều 9. Nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng

Thuốc đối chứng phải được lựa chọn theo thứ tự ưu tiên sau:

1. Thuốc đối chứng là thuốc biệt dược gốc với đầy đủ các số liệu đã được thiết lập về chất lượng, an toàn và hiệu quả, đã được cấp phép và đang được lưu hành tại Việt Nam, có trong danh mục các thuốc đối chứng đã được cấp số đăng ký tại Việt Nam do Bộ Y tế ban hành.

2. Thuốc đối chứng là thuốc biệt dược gốc với đầy đủ các số liệu đã được thiết lập về chất lượng, an toàn và hiệu quả, đã được cấp phép và đang được lưu hành tại một trong các nước tham chiếu.

3. Khi không thể xác định được thuốc biệt dược gốc theo các tiêu chí nêu tại khoản 1và khoản 2 của Điều này, tiêu chuẩn lựa chọn thuốc đối chứng được sắp xếp theo thứ tự ưu tiên sau:

a) Thuốc đã được cấp phép và đang được lưu hành tại một trong các nước tham chiếu. Ưu tiên lựa chọn thuốc đáp ứng điều kiện này đã được cấp phép và đang được lưu hành tại Việt Nam.

b) Thuốc đã được tiền thẩm định bởi Tổ chức Y tế Thế giới.

c) Đối với cả hai trường hợp a và b trên, thuốc phải đạt các tiêu chuẩn của một trong các Dược điển tham chiếu gồm Dược điển Việt Nam, Dược điển Anh, Dược điển Mỹ, Dược điển Nhật, Dược điển Quốc tế- nếu có tồn tại các tiêu chuẩn này.

Trong trường hợp này, Cục Quản lý Dược sẽ xác định một thuốc không phải là thuốc biệt dược gốc đáp ứng các tiêu chí nêu tại các điểm a, b, c khoản 3 điều này, trình Hội đồng tư vấn cấp số đăng ký thuốc- Bộ Y tế công nhận là thuốc đối chứng tại Việt Nam.

Điều 10. Quy định đối với thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu.

1. Đối với các nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc generic đơn thành phần ở dạng bào chế giải phóng ngay có chứa dược chất thuộc Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu được quy định kèm theo trong Danh mục.

Chấp nhận thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu cùng là một thuốc biệt dược gốc với thuốc đối chứng quy định kèm theo trong danh mục nhưng được sản xuất tại các nhà máy khác của chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc hoặc tại các nhà sản xuất khác theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc. Trong trường hợp này, yêu cầu bổ sung số liệu nghiên cứu tương đương độ hòa tan giữa thuốc đối chứng đã sử dụng trong nghiên cứu và thuốc đối chứng quy định trong danh mục.

2. Đối với các nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc còn lại không thuộc quy định tại khoản 1 của điều này, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu phải được lựa chọn theo nguyên tắc lực chọn thuốc đối chứng quy định tại Điều 9.

Chấp nhận thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu cùng là một thuốc biệt dược gốc với thuốc đối chứng quy định trong danh mục các thuốc đối chứng đã được cấp số đăng ký tại Việt Nam do Bộ Y tế công bố nhưng được sản xuất tại các nhà máy khác của chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc hoặc tại các nhà sản xuất khác theo hợp đồng với chủ sở hữu thuốc biệt dược gốc. Trong trường hợp này, yêu cầu bổ sung số liệu nghiên cứu tương đương độ hòa tan giữa thuốc đối chứng đã sử dụng trong nghiên cứu và thuốc đối chứng quy định trong danh mục.

3. Đối với nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc phối hợp cố định liều, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu phải là thuốc có phối hợp cố định liều tương tự, được lựa chọn theo các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng quy định tại Điều 9. Chỉ sử dụng các thuốc đối chứng đơn thành phần tương ứng khi không lựa chọn được thuốc đối chứng có phối hợp cố định liều tương tự với thuốc thử theo các nguyên tắc nêu tại Điều 9. Trong trường hợp này, các thuốc đối chứng đơn thành phần sẽ là thuốc đối chứng quy định kèm theo trong Danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký thuốc (nếu dược chất đang xem xét thuộc Danh mục các dược chất này) hoặc là thuốc được lựa chọn theo các nguyên tắc lực chọn thuốc đối chứng quy định tại Điều 9.

4. Đối với nghiên cứu tương đương sinh học của các thuốc có dạng bào chế giải phóng biến đổi, thuốc đối chứng dùng trong nghiên cứu là thuốc có cùng tốc độ phóng thích dược chất với thuốc thử, được lựa chọn theo các nguyên tắc lựa chọn thuốc đối chứng quy định tại Điều 9.

5. Các thuốc đối chứng đã dùng trong nghiên cứu phải có nguồn gốc, xuất xứ rõ ràng. Các tài liệu chứng minh nguồn gốc, xuất xứ thuốc đối chứng cần nộp kèm theo báo cáo nghiên cứu gồm:

- Bản sao nhãn thuốc thể hiện đầy đủ, rõ ràng các thông tin: tên thuốc, tên và địa chỉ nhà sản xuất thuốc, số lô sản xuất, hạn dùng.

- Bản sao hoá đơn mua thuốc từ nhà cung cấp hoặc từ công ty nơi thuốc được mua có thể hiện rõ địa chỉ nhà cung cấp hoặc công ty bán thuốc.

- Bản cam kết có chữ ký của giám đốc công ty đăng ký/ nhà sản xuất về tính xác thực của các tài liệu đã cung cấp trên, cam kết thuốc đối chứng đã được mua từ đúng thị trường nước nơi thuốc được cấp phép lưu hành, được bảo quản theo đúng điều kiện bảo quản thuốc ghi trên nhãn từ thời điểm mua đến thời điểm bắt đầu thực hiện nghiên cứu.

--- Nhấn nút TẢI VỀ hoặc XEM ONLINE để tham khảo đầy đủ nội dung của Dự thảo ----